През август 1965 г. е представено изцяло новото поколение W108 на Mercedes-Benz, а дизайнът на изключително елегантните за времето си модели от висок клас 250 S, 250 SE и 300 SE (които наследяват 220 Sb, 220 SEb и 300 SE), е проектиран от френския дизайнер Пол Брак. Основният им чар е в опростената и изчистена форма, която избягва всякакви краткотрайни модни залитания, и в сдържаната им елегантност, която дори днес запазва своята непреходна същност.
От техническа гледна точка всички модели са много близки до своите предшественици. Освен новата каросерия, има два нови 2,5-литрови двигателя, базирани на старите 2,2-литрови агрегати, като увеличаването на работния обем е постигнато чрез увеличаване на диаметъра на цилиндъра и хода на буталото. В инжекционната версия е използвана шестбутална помпа вместо двубутална. Подобно на двата 2,5-литрови модела, новият 300 SE има хидропневматични пружини на задната ос (вместо предишните спирални пружина), които поддържа постоянното ниво на каросерията, независимо от натоварването.
През март 1966 г. към моделната гама е добавен тип 300 SEL, чието междуосие, в сравнение с модела 300 SE, е удължено със 100 мм. Така е осигурено допълнително пространство за краката на седящите отзад, а задните врати стават по-широки. Въздушното окачване е част от стандартното оборудване на 300 SEL, както и при прекия му предшественик със същото обозначение. Моделите с конвенционално окачване са обособени в серия W 108, но 300 SEL е причислен към самостоятелната моделна серия W 109.
Производството на 250 SE и 300 SE е спряно в края на 1967 г., а като техни наследници през януари 1968 г. са представени типовете 280 S и 280 SE, които се различават само по двигателя и някои детайли на оборудването. Новият 2,8-литров 6-цилиндров агрегат осигурява мощност от 140 к.с. в карбураторното си изпълнение и 160 к.с. във версията с инжекцион. По-мощна версия на инжекционния двигател с мощност 170 к.с. е вградена в 280 SL, а от януари 1968 г. и в 300 SEL, където заменя предишния 3,0-литров двигател от леки сплави. През март 1968 г. дебютира върховото изпълнение 300 SEL 6.3. То е оборудвано с двигател V8 и автоматична скоростна кутия от елитния модел 600, в резултат на което мощността му става близка до тази на спортен автомобил от висок клас.
Представянето му на автомобилното изложение в Женева е истинска сензация, най-вече поради липсата на всякакви предварителни индикации за предстоящата поява на подобен модел. Отвън 6.3 може да се разпознае по по-широките гуми, двойните халогенни фарове и допълнителните фарове за дълги светлини. Въпреки че струва с над 10 000 германски марки повече от 300 SEL и два пъти повече от 280 SE, интересът към 300 SEL 6.3 е голям, и от него са произведени 6526 бройки.
През есента на 1969 г. моделът 300 SEL с 2,8-литров 6-цилиндров двигател е заменен от 300 SEL 3.5, който се задвижва от изцяло нов „малък“ двигател V8 с работен обем 3,5 литра и мощност 200 к.с. От март 1971 г. този нов агрегат се използва и в моделите 280 SE 3.5 и 280 SEL 3.5, които имат конвенционално окачване със стоманени пружини. По същото време 280 SEL е изваден от продуктовата гама, за да освободи място за 8-цилиндровия модел. Паралелно с 3,5-литровия двигател V8, се произвежда и по-мощна 4,5-литрова версия, основно за американския пазар. От май 1971 г. експортните изпълнения на 280 SE 4.5, 280 SEL 4.5 и 300 SEL 4.5 се предлагат с този тип двигател.
Интересна подробност от историята на модела е, че между май 1971 г. и септември 1972 г. са изработени 28 екземпляра 280 SEL 3.5 с бронирана каросерия. Производството на много успешната серия W 108/109 приключва през септември 1972 г., след което тя е наследена от W 116 – първата S-класа.
